肝癌治療(20180714更新) - 化療

距離上一個版本，剛好６個月，中間不少板友私底下詢問意見，剛好有點時間，
所以就重新把一些資訊修改。目前主要治療原則不變，但是內容有一些更動。另
外把標靶藥和免疫治療放入。有更改的部份，我會用淺藍色標記。已經看過的板
友，可以直接選擇標記部份就好。


肝癌主要致病因子，還是在於B／C肝炎病毒，酒精，飲食以及肥胖。肝癌之所以
不好治療的原因在於常常發現時癌症期數較晚，多發，伴隨肝硬化或是肝纖維化，
轉移或是吃到血管。所以一般來說，肝癌在發現時，只有30％的病人可以用手術、
換肝和電燒解決；無奈的是肝癌到目前為止還是以外科處理作為最有效的一種癌
症，因為化學治療或標靶治療對於肝癌來說效果都不好。據統計資料來說，肝癌
整體五年存活率，還是只有20-30%左右。


肝癌的治療一般來說，分成兩大類：治癒性治療和保守性治療。前者就是有治癒
的機會，像是手術，肝臟移植，射頻消融術(俗稱電燒)。保守治療就是經動脈化
療栓塞，經動脈放射線栓塞(釔90)，放射線治療(俗稱電療)，標靶治療，免疫療
法等。


肝癌的治療選擇，除了看肝腫瘤大小，數目，有無轉移或是侵犯血管外，其實還
必須看病人本身狀況，肝臟有無硬化，依照統計約有80％病人在發現肝癌時已經
有肝硬化的情況出現，這些都會影響肝癌的治療選擇。另外常用的癌症期別其實
在肝癌上很不好用，第一，即便你是二期或是三期，你也沒化療或是標靶藥可用。
或是第一期肝癌，但是肝硬化嚴重，你的治療可能就只有肝臟移植一條路。所以
臨床上看肝癌幾期，其實意義不大。


目前主流還是建議單顆肝癌合併肝臟功能不錯時，切肝還是首選，但是五年存活
率只有50－70％，五年內再復發比例高達50－70％。第一跟導致這個疾病的原因
有關，像是B／C型肝炎，所以我都會建議家屬，即便開完刀，該治療B／C型肝炎
就該治療，該戒酒就戒酒。另外跟腫瘤特性有關，肝癌細胞很容易在發生時，就
藉由肝臟內密密麻麻的血管或是膽管擴散到肝內其他地方去，所以很多家屬都會
問說不是切乾淨了，怎麼還會復發？原因在你發現這顆腫瘤時，可能已經有所謂
的顯微血管侵犯(microvascular invasion)或轉移 (micrometastases)到其他地
方，只是它還不夠明顯被發現。這也是很多時候，肝癌病人被發現時其實是多發，
而不是只有一顆。目前認為導致再復發的原因大致有：多發腫瘤，年紀大，腫瘤
偏大以及術前胎兒蛋白數值過高，另外像是腫瘤分化不佳或是血管侵犯等都是容
易再復發的因子。外科手術又分傳統開腹手術以及微創手術，目前已經建議微創
手術可以用在肝臟腫瘤切除上，和傳統相比，存活率和復發比率無差異，微創手
術優勢在於住院天數短，傷口比較不會疼痛，但是微創手術入門門檻高，所以也
不是所有腫瘤或是所有病人都可以考慮微創手術。


針對單一或小於３顆腫瘤，小於３公分時，不適合手術時，可以考慮射頻消融術
(俗稱電燒)。但是這個技術其實很考驗施作者的技術。原則上就是藉由超音波定
位，經皮插入一根導針進入腫瘤灼燒，將腫瘤燒死，絕大多數都會麻醉。現在有
些醫中引進導航技術，讓定位更為準確。不過射頻消融一直以來的問題就是有離
探針越遠熱能降低的問題，尤其是如果腫瘤周圍有血流經過，會帶走熱能，導致
消融效果不佳，所以腫瘤在血管旁邊的病人不適合使用，腫瘤越大效果也越差。
所以臨床上才會發展出多極電燒，藉由在腫瘤周圍插針的方式，分次做腫瘤消融
的動作，但是做越多次，代表時間越久，對病人來說承受的風險越大。而且和手
術同樣道理，當腫瘤越大，復發風險越高，所以目前多極電燒來說，究竟可以做
到多大，還有爭議。至於最近提到的微波治療，做法和射頻消融類似，但是原理
不太一樣，現在認為它比較可以維持探針周圍的熱能。截至目前來看，目前證據
力比較不足，加上機器設備的問題，這幾年中國大陸做的比較多。可以肯定的是
和電燒一樣，腫瘤越大效果越不好，另外有些研究發現旁邊腫瘤貼在大血管旁時，
在微波加熱過程中，腫瘤細胞可能藉著血管被破壞而擴散出去，所以和電燒一樣，
周圍有血管在的腫瘤不適合作微波治療。


至於哪些人該用手術，哪些人該用電燒，其實內外科一直有爭議，以目前的研究
來看，越小於３公分的腫瘤，電燒效果越好，越接近３公分的腫瘤，手術效果會
比較好，但是腫瘤靠近大血管，位於肝臟表面或是靠近腹中器官時，比較保守的
醫師就做得比較不好。肝功能不好或是肝硬化凝血功能不好，有些醫師就不做。
所以電燒其實很看做的醫師技術好不好。年紀大無法承受手術的風險也可以考慮
電燒。2018年歐洲肝臟醫學會(EASL)，把小於２公分的單一腫瘤可以用電燒方式
處理的位階，拉到與手術相同，意思是說在單一腫瘤小於２公分時，電燒和手術
其實沒太大差異，但是手術的好處在於可以知道病理狀況，比如說是否有顯微鏡
下的血管侵犯，腫瘤分化特性等，這些因素可以用來預估腫瘤是否會復發或是轉
移的情況。


肝臟移植大概是最後手段，尤其是多發肝癌，肝癌復發，肝癌合併肝硬化，但是
尚未轉移的病人，移植可以同時處理肝癌和肝硬化。國情不同，亞洲國家幾乎都
是活體肝臟移植，歐美國家幾乎都是屍體肝臟移植，所以其實亞洲國家對於肝臟
移植的看法一直與歐美國家不同。屍體肝臟移植的重點在於發揮這個肝植體最大
的功用，所以他們設立幾個標準作為篩選病人而用。台灣衛福部目前使用的就是
”米蘭原則”來選取病患等待屍肝，只要符合這個原則的病人，四年存活率可以
達75％，再復發率達８％。不過因為台灣屍肝太難等，所以絕大多數都做活肝，
就是家屬捐贈，這個時候其實就出現一個議題，活肝都是家屬捐贈，它就不像屍
肝有所謂分配正義的問題，反正別的病人也得不到這個肝臟，因此許多亞洲國家
就試著放寬所謂的”米蘭原則”，像是日本東大和京都大就有它們自己的標準，
韓國也有它們自己的標準，甚至這些標準下的存活率還比米蘭標準來的好，像是
京都大學的適應症，五年存活率可達82％，再復發率可達4 .4％。即便如此，歐
美共識仍是會建議先做一些減積治療，像是栓塞，釔90或是開刀等來降低腫瘤數
目和大小，然後等一段時間再評估肝臟移植，存活率與復發率都會接近一開始就
符合標準的病人。但是在國外的經驗中，約有10－30％病人在等待評估過程中會
因為腫瘤惡化或是轉移被退出等待名單，即便他們已經接受其他治療，另外不是
每一個病患都可以做減積治療，很多因為肝硬化其實根本沒辦法做，根據美國的
資料，只有40％的病人可以做完治療等換肝。總括來說，亞洲國家對於活肝運用
相對積極。


不過沒有比較好的大型研究，所以以上兩派還是有爭議，端看你站在甚麼角度看，
有些美國醫學中心開始思考是不是也要做活體肝臟移植來減少等待時間中的復發。
台灣就看移植醫師的看法，在活肝移植前提下，腫瘤數目大小是不是一定要符合
米蘭原則，每家醫院標準不一。當然條件放越寬，預後越不好，目前衛福部對於
轉移或是血管侵犯，還是屬於絕對禁忌症。另外面對可手術的肝癌時，究竟是切
肝好？還是換肝好？目前研究顯示換肝的病人，有稍微比較好的長期存活率以及
明顯較低的腫瘤再復發率，但是在考慮到肝臟取得以及活體捐贈者的安全下，目
前並沒有強烈建議這類病人一定要接受換肝，今年歐洲肝臟醫學會是建議可以以
換肝為優先，不行再切肝，當然也要看手術團隊的經驗而定。另外有些醫院其實
已經發展出血型不相容的肝臟移植，就報告來看，存活率不見得比較差。至於肝
臟移植是不是完全沒有風險？其實不是，長期免疫抑制劑使用，感染的風險，長
期較高比例的腎臟疾病和代謝疾病都是要考慮的。


栓塞則是以上治療都沒機會時或是做為銜接肝臟移植前的治療首選，目前主流就
是經動脈化學藥物栓塞治療，顧名思義就是將進入腫瘤的血管塞住，使腫瘤壞死，
但是因為腫瘤常常不只一條血管，所以很難一次塞死，所以成功率不高，而且塞
越多次，對於肝功能影響越大，所以現在有些廠商發明所謂的微球體，研究號稱
比傳統栓塞來的好，但是必須自費。現在另一種栓塞方式就是所謂的放射性栓塞，
把化療藥物換成放射線物質—台灣目前用的就是釔90，事實上不能說它是栓塞的
一種，因為我們沒有實際做栓塞這件事，它其實比較像是腫瘤內放射線治療，但
是很多文章都把它放在栓塞那一大類，所以我就從善如流。不過要做放射線栓塞
並不是每一個病人都可以做，因為它的可能副作用原因，所以術前必須評估，不
達標準就不能做，另外這項治療必須自費。有些研究認為放射線栓塞的肝內腫瘤
放療的特性可以用在肝癌合併門靜脈栓塞的病人。在2017年發表的日本研究發現，
釔90加上標靶藥和單純放射線治療相比，並未看到明顯好處。


放射線治療現在被擺在前面都沒機會時的姑息性治療，可以針對腫瘤以及門靜脈
栓塞，或是肝癌轉移到骨頭或是其他器官，目前沒有太多大規模試驗進行，所以
很難判斷放射線治療在肝癌的位置。有些研究是討論栓塞加放射線治療，或是標
靶加放射線治療，或是三種合一，但是都沒前面治療來的好。不過前一陣子很夯
的質子射線治療，似乎比起傳統放射線治療來的好，有些研究還認為比栓塞好。

－－－－－以下幾乎全新－－－－－－


針對化療部份來說，單純靜脈化療對於肝癌其實效果不大，反而是有研究指出肝
動脈化療比起靜脈化療效果還好。目前做最多研究是日本和韓國，有效率大約是
在15－30％，差別主要是在使用化療藥物和劑量的不同，不過也表示目前其實沒
有一定標準的化療模式可以用，而且長期存活率都不高。台灣有幾家醫院有做。
日本和韓國有些醫院的做法是手術體內埋管，我知道之前北部有一家醫院會這樣
做，但是現在比較常聽到的是從請放射科從鼠蹊部動脈置入化療管路，我們醫院
很久以前的經驗是管路很容易阻塞，所以需要常換，另外可能會導致腿部動脈血
栓形成。


標靶治療，目前台灣市場主流還是第一代標靶藥物—蕾莎瓦。目前臨床適應症是
在肝癌轉移或是血管侵犯，或是半年內做過三次以上治療，腫瘤仍無法控制就可
以申請，不過前提是肝硬化一定要是第一期，超過二期以上肝硬化，健保申請不
會過，而且可能會影響肝功能。當初它的臨床研究就已經證明只有約3%的病人腫
瘤會縮小，而且只能延長約三個月的壽命，另外副作用非常大，很多病人其實做
到一半就吃不下去，另外健保局兩個月審查一次，他只要發現腫瘤惡化，就會停
藥。而第二代標靶 regorafenib，之前的研究顯示可以達到有效率11％，平均存
活天數和安慰劑組相比一樣多出三個月，但副作用比較輕。另一個新藥Lenvatinib
樂衛瑪，三期臨床試驗就是就是和蕾莎瓦相比，整體存活率比蕾莎瓦好一點，蕾
莎瓦組是12.3個月，樂衛瑪可以到13.6個月，對於癌症控制上，樂衛瑪可以比蕾
莎瓦組從3.7個月延長到7.4個月，客觀有效率可以達24％，而蕾莎瓦組只能達到
9％ ，就統計研究來看，它的效果不亞於原本的蕾莎瓦，目前美國 FDA還在審核
是否可以作為標靶藥物的第一線治療。另外目前臨床上還有一個單株抗體
Ramucirumab ，2017年發表的針對蕾莎瓦無效的肝癌病人三期臨床試驗，結果是
在胎兒蛋白大於400ng/ml時，有最好的治療效果，和安慰劑組相比，多活 3.6個
月。所以目前建議是用在之前用過蕾莎瓦效果不好時，可以考慮使用。結論，目
前蕾莎瓦依然是第一線用藥，樂衛瑪可能在未來會取代它。至於其他標靶藥，目
前都還只是第二線用藥。


免疫治療或是免疫細胞治療。先講免疫治療，目前主流就是最熱門的檢查點抑制
劑，就是現在常聽到的Anti-PD1或是Anti-PDL1抑制劑，第一個藥就是Nivolumab
保疾伏，目前美國 FDA通過的適應症是晚期肝癌，在用過標靶藥物無效後，可以
使用這個藥。當初臨床試驗，整體有效率是15％，但是如果一開始就打標準劑量，
可以達到20％的有效率；另外針對之前用過標靶沒效的病人，客觀有效率達19％。
目前它和蕾莎瓦有一個臨床試驗在走，未來可能取代蕾莎瓦做為第一線用藥。至
於目前另一個熱門藥， Pembrolizumab吉舒達，2018年剛發表它的一／二期臨床
試驗，客觀有效率可達16.3％。但是目前沒有和保疾伏有做互相比較，所以其實
很難說哪一個有效。不過要注意免疫治療可能的副作用，最危險的就是免疫風暴，
體內免疫力過強，導致免疫細胞攻擊自己的器官，像是肺臟或是肝臟。至於免疫
細胞治療，以往的報告約是兩成的效果，都要自費，其實效果都不好。至於久留
米或是蓮見疫苗就不說了，完全沒有新的進展，而且之前的文章看起來也無效。


目前來看，在藥物治療上，雖然已有一點進展，但是和其他癌症相比差不多，即
便是保疾伏和吉舒達，都只有接近20％的有效率。而且都還在與蕾莎瓦爭晚期肝
癌第一線治療的階段，另外像是保疾伏目前在美國 FDA的適應症只有晚期肝癌患
者在蕾莎瓦無效後才准予使用。個人認為未來走向可能會走到多藥物組合，像是
2018年美國癌症年會，樂衛瑪和吉舒達發表併用的一期臨床試驗，最後結論是26
位受試者中有11位受試者有反應，客觀有效率可達42.3％，看起來好像很有效，
但這只是一期試驗，只是證明兩藥加起來的副作用是人體可以接受的，這樣就要
跳到治療結果，並沒有那麼快。另外在其他癌症研究發現，當越多藥物組合在一
起，不良反應或是副作用率就會越高，病患接受度就會降低，這都是要考慮進去
的。


肝癌的治療，除了手術，電燒和肝臟移植外，後面的治療效果幾乎都很慘，其實
連前面的效果都不見好，所以目前治療，尤其是對於晚期肝癌來說，家屬或是病
患可能會覺得很錯亂，因為效果都不好，另外新興的治療，尤其是免疫療法，都
還在試驗階段，不論是美國 FDA或是台灣的衛福部同意的適應症其實都是非常狹
隘的。所以就看醫院或是醫師能夠提供麼治療，以及患者能夠接受到甚麼樣的治
療，我的建議都是有機會做治療就做治療。


後記(20170716)
這篇文章主要是將上一篇的不足部分再補強，另外加上一些新的觀念，或是以往
有爭議，但是在這６個月中已經證實或是列入治療準則中的項目。在考量是放在
一個比較公開的場所，所以我盡量寫得很簡單，讓大家可以了解，當然還有很多
臨床試驗沒提到，就像後一篇 strongshort補充的藥物。每個醫師在建議治療上
都有他的考量，醫院的治療能量多寡也是因素，另外家屬和病友其實也有自己的
考量，所以它不是一個標準的治療準則。
另外促成我寫這一篇的另一個原因是發現在很多私人社團中，有一些不是很好或
是標準的建議，或許大家都是為了幫忙，但是我最終還是建議要與專業醫師討論。
像是樂衛瑪和吉舒達的合併Ｉ期試驗結果出來後，我發覺就有一些社團開始大張
旗鼓建議病患使用，不論病人之前做過甚麼治療，而且還將報告數據做錯誤的解
讀，其實這些都是很不好的行為，就像我這篇提到的它只是Ｉ期試驗或是後一篇
strongshort 提到的死亡率，事實上這對專業醫師來說都很重要，這些都是要考
慮進去的點，不是單純只看療效而已。

－－－－－－－－
有問題歡迎私信，但是拜託不要送訊息

全文同時放在我的個人臉書。
--