為什麼有人不會得阿茲海默症？ - 醫療資訊

2013-02-04 資料來源／台灣立報

許多遺傳性疾病都是因為基因突變，造成胺基酸序列改變，使得蛋白質功能喪失而得病。
但有沒有人會因為攜帶了特定的基因突變，反而不容易罹患特別的疾病？找到這些保護性
的基因突變，可以讓我們更了解疾病的成因，發展有效的預防或治療的藥物。透過大規模
基因定序與病歷資料庫的分析，最近發現的確有些基因突變能保護老年人不容易得到阿玆
海默症。

阿茲海默症又稱老年失智症，主要病徵就是認知和記憶能力逐漸喪失，它發生的機會與年
齡成正比；過了65歲，每5年發病率會增加一倍。迄今仍無有效的治療方式。造成疾病確
實的原因還不完全清楚，不過許多證據都指向一個蛋白：amyloid β precursor（APP）
。APP是神經細胞上的一個膜蛋白，真正的生理功能並不清楚。它會被酵素切出一小段蛋
白，稱作β amyloid。β amyloid自己很容易聚集成塊。解剖阿茲海默症病人的腦子，會
看到神經組織中有許多β amyloid聚集的斑塊。β amyloid形成的斑塊是判定阿茲海默症
一個重要標記。

1987年科學家發現早發性家族遺傳的阿茲海默症患者，帶了APP基因的特定突變，確立了
兩者之間的關係。但從APP到β amyloid的斑塊，是造成阿茲海默症的原因？還是病發後
的結果，一直沒有定論。

雖然人老之後容易得阿茲海默症，但為什麼仍有許多老人完全沒有失智的困擾？會不會這
些人帶著一些未知但會保護神經老化的基因？為了回答這個問題，冰島的科學家首先分析
了1795位冰島居民完整的基因組序列和就醫記錄，結果發現千分之五的冰島人身上APP基
因第673個胺基酸會從alanine突變成threonine。接下來再用40萬名北歐人的檢體作全面
的檢測，發現帶了這個APP基因突變的人與一般人相比，有5倍的機會活到85歲而沒有罹患
阿茲海默症。

這個673胺基酸發生突變的APP蛋白比較不容易被酵素切出β amylod！這個特性解釋了它
的保護機制，同時也進一步證實APP產生β amyloid是造成阿茲海默症的原因。對大多數
正常人來說，可以減少β amyloid的方法，就是去找可以抑制切割APP那個酵素活性的藥
物，或是可以結合β amyloid 抗體，利用抗體去清除或是阻止它們聚集成塊。

直到目前為止，雖然有好幾家藥廠正在發展這些藥物，有的己經進入臨床實驗，但前景仍
未可知。特別是去年8月中，連續兩家藥廠，輝瑞（Pfizer）和禮來（Eli Lilly），前後
宣佈他們各自發展的β amyloid 抗體，在上千人次大規模的臨床實驗都未見臨床徵狀改
善的效果。這些失敗的臨床實驗是否代β amyloid並不是阿茲海默症真正的病因？冰島的
這個研究結果，基本上仍然支特β amyloid是阿茲海默症形成原因的假說。同時禮來藥廠
的臨床實驗數據顯示，藥物對某些臨床徵狀的改善似乎仍然有一些效果。

真正關鍵的問題還是我們對慢性疾病致病機制的瞭解非常欠缺。β amyloid在腦部形成聚
集斑塊到發病中間可能長達25年，我們並不知道β amyloid形成聚集斑塊的過程是否可逆
。換言之，己經得到阿茲海默症的病人，是否能減少β amyloid的形成而延緩病情惡化，
或甚而使病情好轉本身就是個問題！一個類似的例子是膽固醇與心臟血管病變之關係。高
膽固醇會造成心臟血管病變是個大家都接受的理論，因此很快就發展出降膽固醇的藥：
statin。但是statin對心臟血管病變真正的影響其實是預防而非治療。

因此我們真正要思考的是：如何設計臨床實驗來回答利用藥物減少β amyloid聚集斑塊是
否真的能防止阿茲海默症的發生。這個臨床實驗將面對多重的挑戰，包括如何挑選受試者
？需要多少受試者？誰來支持這個可能需要25~30年才知道結果的臨床實驗？這些問題都
是傳統臨床實驗未曾遇見過的，顯然我們需要一些全新的思維才能應對這個未來的挑戰。


新聞來源: http://ppt.cc/XnkO


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