干安能所引發的突變病毒 - 醫師

※ 引述《Ugotmail (Ugotmail)》之銘言：
: 本身我有B型肝炎帶原，吃了將近1年的干安能
: 當中有停過1個月沒吃，結果GOT,GPT由原本的正常值升到4百多，而且也檢查出
: 我的體內已經有突變的病毒，可以抵禦干安能的藥性。
: 我在萬芳醫院的醫師告訴我說，你這樣的狀況必須要動用到第二線藥物
: 也就是干適能。干適能一個要262元，而且一次要拿一個月，也就是30顆
: 所以總共要7860元，而且最好的狀況要持續吃半年，健保不給付干適能這樣的藥物
: 每一個月要負7千多元的醫藥費，對一個剛剛出社會工作的人而言，負擔真的很重，
: 不知道，有沒有人能夠告訴我，可以吃什麼中藥讓我的GOT,GPT能夠穩定下來？
: 另外有沒有其它的偏方可以告訴我呢？
: 真的很感謝各位！

在服用lamivudineㄧ陣子後有一部分的病人會出現所謂的YMDD mutation
在過去並沒有很好的處理方式
但此時千萬不可以停用藥物
因為臨床的經驗認為此時停藥容易猛爆性肝炎

前幾年出現adefovir
目前做為第二線用藥
尤其在YMDD mutation出現時為首選
這顆藥曾經做過跨國的臨床試驗
也因此登上NEJM

我把肝病防治會刊的文章附在後面以供參考

◎楊培銘 臺大醫學院內科教授、本基金會副執行長
◎蔡丰喬 臺大醫院內科部醫師

在治療慢性B型肝炎的問題上，無論醫師或病人經常無法擺脫在長期用藥時，會有抗藥性
問題的發生，但隨著醫藥科技的進步，研究人員不斷改良傳統用藥，減低其抗藥性；另一
方面，各種對抗病毒藥物的新藥也陸續出現，為病友帶來新的曙光，預計民國93內在台灣
上市的Adefovir dipivoxil即是一例。 　

慢性B型肝炎的治療一直是台灣醫藥界的重大課題。在早期，雖然有部分病友能在干擾素
的使用下，達到抑制病毒複製和肝炎發作的目標，但卻有更多的病友對干擾素沒有反應。
而停用干擾素後，有一些病友甚至會出現肝炎復發的情況。

因此，近年來，各種抗病毒藥物的出現，實為病友帶來新的曙光。在這些藥物之中，干安
能（lamivudine）被大家廣為應用與接受。然而，隨著使用時間的增長，具有抗藥性的病
毒株陸續出現，產生許多新的治療問題。以下將針對干安能抗藥性的問題及其可能的處理
模式，為大家作簡單的介紹。

什麼是干安能抗藥性

當慢性B型肝炎患者（註1）服用干安能治療時，若血清中的GPT值一直居高不下，或是開
始時GPT值有下降，但在治療過程中GPT值(註2) 又上升時，就要檢測病友血清中的B型肝
炎病毒含量（HBV DNA）。若病毒含量也很高，就要懷疑病友體內的B型肝炎病毒是否對干
安能有抗藥性。

一般可以藉助以下兩種實驗室的方法，幫助我們判斷干安能抗藥性之是否存在：
1. 在細胞培養（把病毒培養在細胞中，因為病毒必須在細胞中才能繁殖）中加入干安能
，觀察病毒的複製是否受到抑制。
2. 直接偵測B型肝炎病毒的聚合酉每(一種複製病毒DNA的酵素)基因是否發生突變（一種
稱為「YMDD」的突變株）。如果病友身上的病毒屬於此種突變株，即表示干安能的治療會
是無效的，也就是產生了抗藥性。

在什麼樣的情況下，B型肝炎病毒較會對干安能出現抗藥性？

1. 若血清中，B型肝炎病毒的DNA含量很高，或是血清中e抗原呈陽性反應，表示病毒複製
的速度很快，比較容易產生突變株。
2. 如果病友血清中的GPT值超過正常值的三倍以上，表示被破壞的肝細胞很多，被散播出
來的病毒也較多，YMDD突變株的病毒也就比較容易傳到其他肝細胞上。
3. 如果病友之前使用過famciclovir（一種對抗?疹病毒的藥物，對B型肝炎病毒也有效）
，則其體內的B型肝炎病毒對干安能產生抗藥性的機會也會上升。

新的抗病毒藥物陸續問世　帶來新希望

如何克服在服用干安能的過程中發生抗藥性的問題？曾有人嘗試用famciclovir，後來卻
發現病毒會很快地對famciclovir出現抗藥性。也有人是暫時停藥，但在停藥過程中，肝
病可能會惡化；再者，只要再次回頭使用干安能，抗藥性就會跟著回來。此外，干擾素的
效果也不好。

所幸這幾年來，新的有效的抗病毒藥物陸續問世，為這些病友帶來新希望：

1.Adefovir dipivoxil具有選擇性抑制B型病毒複製效果︰
adefovir dipivoxil是adefovir的前趨藥物，它的脂溶性較好，口服時比adefovir更容易
被吸收。在進入細胞後，adefovir會直接和B型肝炎病毒的DNA聚合酉每結合，進而抑制B
型肝炎病毒的複製，在一般的治療劑量下，它對人類細胞的DNA聚合酉每並沒有影響。因
此，adefovir可達到選擇性抑制病毒複製的效果。

更令人欣喜的是，adefovir的結構使它較不容易被病毒產生抗藥性，因而adefovir能長保
它抑制病毒的效果。adefovir對所有目前已知、對干安能具抗藥性的B型肝炎病毒都有效
。

另一方面，體外試驗已證實adefovir能有效對抗肝炎病毒(hepadnavirus)、反轉錄病毒
(retrovirus)，和皰疹病毒。而在人體試驗方面，adefovir在慢性B型肝炎的療效，已經
過大規模「第三期臨床試驗」（註3）證實。因此美國藥物食品管理局已經核准adefovir
dipivoxil上市，可使用於慢性B型肝炎的病友。國內衛生署也可望在民國９３年內核可此
藥物在台灣上市。

2.Entecavir正進行第三期臨床實驗
目前已知它對B型肝炎病毒有極高的專一性(體外試驗發現entecavir對其他病毒幾乎沒有
影響)。體外試驗發現它對病毒的抑制效力是干安能的30倍，且對干安能抗藥性病毒株也
有效。

關於entecavir的人體試驗，目前「第三期臨床試驗」仍在進行中。最近針對181名使用干
安能而產生YMDD突變株的病友觀察發現，每天使用1毫克的entecavir 24週後，血清B型肝
炎病毒 DNA量降到無法偵測的機率為79%(而對照組為13%)。平均來說，B型肝炎病毒 DNA
量可下降至不到原來的萬分之一(而對照組則還有原來的十分之一)。因此，以短期研究的
結果來看，對於出現肝安能抗藥性病毒株的病友，使用entecavir每天1毫克似乎是一個可
行的方案，但這項結果仍有待更大規模的研究證實。

3.β-L-nucleosides剛開始進行人體實驗
這類藥物為自然界核甘的L型異構物（註4）。目前研發中的有b-L-thymidine (LdT)、
b-L-2-deoxycytidine (LdC)、以及b-L-2-deoxyadenosine (LdA)等。體外試驗發現這類
藥物對B型肝炎病毒也有相當高的專一性，但對其他病毒如?疹病毒、愛滋病毒等則沒有效
果。人體實驗才正在開展中，對干安能抗藥性病毒株的效果也仍有待觀察。

未來課題

展望未來，雖然新型抗病毒藥物為慢性B型肝炎的治療帶來許多突破性的新進展；然而，
關於干安能抗藥性的問題，卻仍有許多亟待解決。比如說：不同形式的突變病毒株，與臨
床病況關係為何？Adefovir長期使用的效果及抗藥性究竟如何？Adefovir有無副作用？其
他新的抗病毒藥物是否確實有效？傳統及新型長效型的干擾素能否助一臂之力？更早地發
現抗藥性突變株是否真能為病友帶來幫助？

希望醫學的進步，能為這些問題早日帶來答案，為慢性B型肝炎的病友帶來更大的福音。

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