九月份發表在台灣醫界的文章,中文的提供版友參考 - 抗癌

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出處：台灣醫界期刊 2010, Vol.53, No.9

T細胞輸入療法～癌症治療新境界
Posted on 2010 年 09 月 07 日, 10:18:43, by admin.
文、圖／趙榮杰醫師（台中市傑出診所）、張隆基博士（佛羅里達大學醫學院分子基因生
物學教授）

前　言
癌症免疫療法（cancer immunotherapy）是現代癌症治療的領先趨勢，包括癌症疫苗、免
疫調節激素(1)及標靶治療在內的癌症免疫療法，都是利用身體免疫反應來治療癌症。與
一般常用的單株抗體標靶藥物不同，本文要介紹的是免疫細胞標靶治療（targeted
immune effector cells, TIE），又稱為「T細胞輸入療法」（adoptive cell therapy,
ACT）（2-3），是將高效能的自體T細胞直接標靶到癌細胞特異抗原上，直接殲滅癌細胞
。

T細胞是身體免疫系統中對抗癌細胞最強而有力的防衛成員，它藉著所擁有的接受器（T
cell receptor, TCR），直接與癌細胞上的特異抗原結合。今天，包括美國國家癌症中心
（National Cancer Institute, NCI）在內的幾所頂尖實驗室，已經可以將癌症病人的T
細胞在體外（ex vivo）進行篩選分離出特異性高、生命力強的T細胞，然後再擴增這些有
效的T細胞的數量（約幾千萬個至幾億個），最後回輸到體內消滅癌細胞(4-5)（圖1）。


這種高難度又耗費實驗室人力的個人化醫療服務，突破了許多傳統癌症治療的困境。最新
的研究資料顯示，T細胞輸入療法合併傳統化學治療，或手術治療、放射治療，能讓癌症
治療反應率大大提升(6)，甚至讓以往只能接受緩和性治療的晚期癌症病患，因為輸入質
高量多的T細胞，導致腫瘤萎縮而治癒。

「T細胞輸入療法」的治療過程
1. 抽取並分離癌症病人的血液
首先，使用白血球分離機（leukapheresis）抽取病人的血液，經過約2個小時的時間，取
得約60㏄的濃縮單核白血球（peripheral blood mononuclear cells, PBMCs）。之後立
即送到實驗室進行處理。

2. 實驗室中分離出T細胞及培養樹突細胞
在實驗室中，技術人員先將這些單核白血球放在培養皿中。放置一段時間後取出上層的細
胞，即是T細胞，冷凍起來備用。下層黏在培養皿的細胞則是單核細胞，經過培養後會轉
成樹突細胞（dendritic cell）；再將這些樹突細胞與經由特殊技術處理後之病人癌細胞
抗原融合一起，藉由樹突細胞表現出這些癌細胞的抗原。隨後加入之前取出的T細胞一起
培養。

3. 篩選出對抗特異抗原的T細胞
T細胞與樹突細胞經過一段時間的培養後，少數（<10%）擁有癌抗原接受器的T細胞，因為
可以和樹突細胞上的癌抗原結合而被刺激活化，最後生存下來；大部分沒有這種接受器的
T細胞則會逐漸死亡。這些存留下來的是能標靶癌細胞上抗原的T細胞，當T細胞上的接受
器與癌細胞的抗原結合時，會引發T細胞分泌細胞激素（例如IFN-α和 IL-2）分解、消滅
癌細胞。

4. 擴增T細胞的數量，回輸體內
這些經過萬中選一、篩選過的T細胞，是有作戰能力的T細胞，之後經由特殊培養液的活化
，不斷的分裂與增生，最後蛻變成一群包括殺手T細胞（cytotoxic T cell）、輔助T細胞
（helper T cell）與記憶T細胞（memory T cell）等相互搭配、合作殺癌的特異性T細胞
，數量約幾千萬個，然後再回輸到病人體內。

腫瘤脫逃機制
回輸到病人體內（in vivo）後，這些特異性T細胞會聚集到癌組織、攻擊癌細胞，最後造
成腫瘤萎縮。在這段撲殺癌細胞的過程，有兩個難題需要克服：一是有部分癌細胞會隱藏
細胞上的抗原讓T細胞找不到， 或是腫瘤內招募的調節T細胞和骨髓抑制細胞（
regulatory T cell 和myeloid suppressor cell）會直接削弱T細胞，以及癌細胞分泌抑
制激素（IL-10,TGF-α）來削減T細胞的攻擊能力，這些都是腫瘤脫逃（tumor evasion
or escape）的機制(7-8)，也是造成癌症容易復發或治療失敗的原因。

第二個難題是，這些T細胞在體內能夠生存多久？以往的觀念是回輸的T細胞在體內存活時
間不到7天，但是現在的技術能力，包括製造記憶T細胞讓免疫系統永遠記住癌細胞抗原、
注射免疫調節劑、以及縮短T細胞在實驗室培養分裂的時間，都大大地延長了T細胞在體內
獵殺癌細胞的時間(9)。

營造T細胞輸入的優質環境
那麼要如何解決腫瘤脫逃的難題呢？科學家觀察發現，使用免疫細胞回輸到接受骨髓移植
後的白血病患者，可以治癒血癌復發或術後病毒感染的問題。之後經過多年的研究分析，
現在已經知道因為白血病病人在接受骨髓移植前，需使用大量化學藥物或放射線照射，清
除原本體內罹癌的白血球，同時也消滅了體內的免疫抑制細胞(10)；這將使得體內癌組織
千瘡百孔、岌岌可危，這時候再回輸大量精挑細選、驍勇善戰的T細胞，那麼將給予「喪
失防衛能力」的腫瘤致命的一擊，最後完全消滅殘餘的癌細胞。

另一方面，因為化療及放療也消滅了原本體內的免疫細胞（大部分是對癌細胞沒作戰能力
的，也包括T細胞），使得競爭血液中營養素的免疫細胞變少了，因此回輸的特異性T細胞
能夠獲得更充足的養分，延長在體內存活的時間與機率。因此，在回輸T細胞之前，適當
的化療或放療不僅可以達到腫瘤體積縮小的目的，更可以營造一個T細胞輸入的優質環境
，以徹底殲滅癌組織。

「T細胞輸入療法」的臨床應用
經過二十幾年來的臨床研究發展，T細胞輸入療法的技術已經愈來愈純熟。今天，全世界
頂尖的腫瘤科專家都把焦點轉到T細胞的治療應用上。美國國家癌症中心的羅森柏格醫師
是這個領域的專家，根據最新一份研究報告，他們使用T細胞輸入療法治療惡性黑色素瘤
的有效率達到72%（objective response rate）(11)。而德州貝勒醫學院的赫斯洛普博士
領導的T細胞治療團隊，則對白血病患者在接受骨髓移植後產生的血癌復發及EB病毒引發
的淋巴癌有優異的治療成果(12)，現在更進一步使用基因改造的T細胞來治療包括多形性
膠質母細胞瘤（glioblastoma multiforme）在內的其它癌症(13)。

另外，因為EB病毒特異抗原是很好的標靶目標，所以使用T細胞治療EB病毒併發的鼻咽癌
也有不錯的成果。2005年，她們發表了6例末期或復發的鼻咽癌病人，在接受T細胞輸入後
，其中有2例完全緩解（complete response）：1名病人接受2次T細胞輸入治療後，腫瘤
萎縮24%，於是又接受另外3次T細胞輸入，在第15個月接受PET影像檢查時已無腫瘤；另一
病人在治療6個月後病理切片檢查呈現陰性(14)。

此外，日本東京大學醫學研究所使用T細胞輸入治療非小細胞肺癌復發的病人，改善了病
人整體生活品質，因此他們建議T細胞輸入是一種安全而適合的治療(15)。在中國，由美
國佛州大學醫學院張隆基教授領導的研究團隊，跟北京協和醫院及道培醫院展開一系列血
癌、淋巴癌、乳癌的臨床研究，成果豐碩(16)。另外，肝癌、腎臟細胞癌、卵巢癌以及其
他上皮細胞癌的臨床應用和治療成效，也是令人期待的(17-19)。

合併療法 擬定完整的癌症治療
癌症治療是整合性的醫療，包括手術治療、化學治療、放射治療及免疫治療，都應互相搭
配，並為每個病人擬定獨立、完整的治療計畫。T細胞輸入療法是免疫療法中最直接、有
效的治療方式，病人接受這種免疫細胞標靶治療時，是使用自體的T細胞，副作用少、安
全性高(20)，是現代癌症治療不可或缺的一員。

然而T細胞療法成功的先決條件在於要抽取出健康的免疫細胞，所以如果癌症病人已經接
受化療或放療，身體將無法有足夠的健康免疫細胞可供使用，那麼治療的成效將會大打折
扣。所以當病人癌症被診斷出來後，我們必須擬定一個完整的治療計畫（圖2）。可以先
為病人採血，準備T細胞分離、培養；接下來藉由手術切除或部分切片取得自己的癌組織
，進行癌細胞體外培養，供實驗室中T細胞及樹突細胞培養、標靶使用。接著病人可以接
受傳統化學治療或放射治療，等到這些治療結束後，再將準備好的T細胞回輸到體內，一
舉清除殘留的癌細胞。

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其實有點複雜,有興趣的板友不管是醫護人員還是病友,家屬,

都歡迎一起討論

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